【述评】应当提倡大面积脑梗死后恶性脑水肿的

恶性脑水肿是大面积脑梗死预后不良的常见原因，一旦发生，治疗效果极差。当前研究和临床指南多关注恶性脑水肿发生后监护室管理及手术治疗等下游处理措施，针对恶性脑水肿防治的适宜措施相关研究明显滞后。我们认为如果能将防治关口前移，在恶性脑水肿发生前进行早期预测并及时干预，将比发生后的治疗更合理且可行。在研究方面应探索大面积脑梗死患者脑水肿特别是恶性脑水肿发生发展的自然史规律，探索早期预防干预的时间窗；研究其发生的危险因素及早期预测因素，从而筛选适宜患者进行精准干预防止或减轻恶性脑水肿发生。临床医生应重视大面积脑梗死早期临床表现，动态观察记录病情变化，及时予以综合性个体化管理，通过预防恶性脑水肿发生达到降低脑卒中疾病负担的最终目的。

脑卒中是全球性重大疾病，也是我国成年人致死、致残的首位病因。脑梗死（即缺血性脑卒中）是脑卒中最常见的类型，严重危害人类健康，给社会和患者家庭带来了巨大负担[1,2]。大面积脑梗死是脑梗死致死致残的主要类型，恶性脑水肿又是大面积脑梗死预后不良的主要原因，其治疗效果极差，保守治疗病死率为40%~80%[3]。去骨瓣减压术虽对选择性的恶性脑水肿患者有效，但临床使用严重不足[4,5]，原因在于手术具有创伤性和风险性、多学科协作困难，且并不能降低严重残疾发生率[1]。内科治疗方面，大部分研究都将大面积或重症脑梗死排除在外，当前大面积/重症脑梗死诊治指南多关注于监护室管理或外科手术等恶性脑水肿发生后的下游处理措施，而相关适宜疗法研究明显滞后[1,3,6,7]。脑水肿常在大面积脑梗死后5d内快速进展达高峰，形成恶性脑水肿，导致严重脑组织移位或脑疝，临床表现为病情急剧恶化，常导致昏迷、死亡或严重残疾[3,6,8]。如果能在恶性脑水肿发生前进行早期预测并及时干预，将防治关口前移，对降低大面积脑梗死的死亡或残疾率应该更有意义。因此，我们提倡强化大面积脑梗死后恶性脑水肿的预防理念及其研究，以下相关问题值得重视。

一、大面积脑梗死相关定义众多，概念需厘清

在临床实践和研究中，大面积脑梗死相关名词术语众多，常与重症脑梗死和恶性脑水肿等多种概念或名词混用。最早的概念为1996年Hacke等[9]提出的"恶性大脑中动脉梗死"，表1[10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29]汇总了相关术语、名词及定义。各研究所使用的大面积脑梗死的梗死面积界值及或重症脑梗死的NIHSS评分界值存在差异，尚不统一，最具临床意义和实用价值的概念为以下3个：（1）大面积脑梗死：从影像学角度出发，以梗死面积或体积大小进行定义。大面积脑梗死多因颈内动脉远端或大脑中动脉主干闭塞所致。不同研究常使用不同的影像观察时点以及不同的影像学改变范围作为界值，以发病6h内CT显示低密度区>1/3或1/2大脑中动脉供血区或弥散加权成像（DWI）提示梗死体积>80ml较为常用[30]。（2）重症脑梗死：根据神经功能缺损严重程度或意识障碍程度定义，常使用NIHSS评分和（或）格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分。研究报道的NIHSS评分界值为7~25分。重症常用NIHSS≥15分或GCS评分≤8分为界值[8]。（3）恶性脑水肿：指大面积脑梗死后脑水肿进展导致脑组织移位形成脑疝，影像上出现颅内占位征象，临床表现为神经功能恶化，可能进展致严重残疾或死亡的恶性状态。

三者之间的关系：大面积脑梗死多表现为临床重症但少数也可为非重症，重症脑梗死不一定都是大面积脑梗死，恶性脑水肿由大面积脑梗死发展而来，多发生在颈内动脉远端或大脑中动脉主干闭塞的患者中，临床表现为重症。

二、恶性脑水肿的预防预测是突破防治瓶颈的新思路

大面积脑梗死由于水肿进展超过生理代偿水平，肿胀脑组织在密闭颅腔中进一步加重缺血缺氧和水肿，形成恶性循环，导致恶性脑水肿，严重者可威胁生命[31]。去骨瓣减压术虽为当前治疗恶性脑水肿的主要措施，但其适应证尚不统一[临床常参考相关去骨瓣减压术研究中的纳入标准：（1）单侧大面积大脑中动脉梗死。（2）NIHSS评分>15分。（3）发病48h内。（4）伴有意识水平降低。排除标准：为（1）病前残疾。（2）双瞳散大。（3）伴对侧梗死或其他颅内病变。（4）伴占位性出血转化。（5）预期寿命短。（6）伴其他严重疾病。（7）凝血功能异常。（8）麻醉禁忌。（9）孕期][32,33]，且其疗效有限（43%遗留中重度及以上残疾[34]）、临床应用率低（仅14%[4]），目前仅少数患者获益。因此，转变诊治思路，将防治关口前移，探索在有限时间窗内积极预防恶性脑水肿发生，具有重要的理论意义和现实意义[35,36]。

脑梗死患者可随脑水肿进展出现临床症状恶化，意识水平降低，影像学先后表现为脑组织受压移位，颅内压增高以及脑疝形成[3,6,37]。当前脑梗死后脑水肿发生发展的具体机制尚不清楚，有待进一步研究。目前相关机制假说为：（1）细胞毒性水肿（发病4~6h内形成）：缺血缺氧导致细胞膜上Na+-K+泵衰竭，引发Na+、Cl-和水分子内流至胞内。（2）血管源性水肿（发病1~5d达高峰）：血脑屏障结构破坏是脑水肿形成的关键环节，血浆蛋白从血管渗漏至脑组织形成逆向渗透压差，水分子进入脑组织形成水肿。脑缺血后血脑屏障损伤可能与Ca2+通道破坏、内皮细胞间隙形成、紧密连接解偶联、基底膜酶解等机制相关，涉及凝血酶、血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶等多种分子，但具体机制尚待阐明。（3）缺血导致水通道蛋白4、sulfonylureareceptor1（SUR1）-transientreceptorpotentialmelastatin4（TRPM4）通道蛋白合成增加，协助水分子转运，在细胞毒性水肿和血管源性水肿的发生发展中发挥作用[6,37,38]。阐明脑水肿的发生机制，有效干预相关分子靶点是预防恶性脑水肿发生的关键。

尽管目前恶性脑水肿形成的分子机制尚不明确，但一些研究提示通过临床表现和影像标志物可对高风险患者进行早期预测，筛选出关键预测因素对精准选择适宜患者进行个体化监测和及时干预有重要意义。前期研究表明影像学早期显示大面积梗死是预测恶性脑水肿发生的重要因素[32,35]。2018年发表的关于恶性脑水肿预测研究的系统评价纳入24个临床指标、7类影像指标和13个血生化指标，发现年龄偏轻、入院NIHSS评分高、早期意识障碍、瞳孔大小改变、发病40h内头部CT低密度影>1/2大脑中动脉供血区、颅内大动脉致密征、早期影像占位征象均与恶性脑水肿发生呈正相关，而再灌注治疗可降低脑水肿发生风险[35]。相关综合性预测模型正在研究之中，已发表的预测模型对恶性脑水肿有一定的预测效能，但存在样本量较小、准确性和临床实用性欠佳、未经过外部验证等问题[35]。国内学者近期对其中的EnhancedDetectionofEdemainMalignantAnteriorCirculationStroke（EDEMA）模型进行了验证和改良，提高了模型的预测效能[39]。总体而言，恶性脑水肿发生的危险因素、病因及机制尚不明确，有待进一步探索。

近年来，有学者已经开始探索防治恶性脑水肿的新药[36,40,41]，在特异性预防药物出现之前，根据相关预测因素最大限度地预防恶性脑水肿发生是改善预后的重要策略。应研究哪些个体患者有希望在何种时机通过哪些措施可以阻断恶性脑水肿的发生发展。另一方面，一些大面积脑梗死患者没有发展成为恶性脑水肿，其保护因素也值得研究。还应从2个方面考虑其综合的预防措施：（1）长期预防：采取积极的预防措施对大面积脑梗死发生前的危险因素进行干预，降低大面积脑梗死发生风险，例如加强心房纤颤等心源性危险因素和颅内外大动脉粥样硬化患者的预防和管理，深入研究这些类型患者的发病机制以及他们发展为大面积脑梗死的危险因素将有助于降低恶性脑水肿发生风险[10,42]。（2）短期预防：在大面积脑梗死患者发病早期及时采取综合措施进行个体化干预，预防恶性脑水肿发生发展。但这些理念尚处于假说阶段，有待进一步研究提供循证医学证据。

三、有效防治时间窗的探索需要系统的自然史研究

前期小样本观察性研究提示，大面积脑梗死后94%的患者在发病后5d内发生临床恶化[16]。因此，大面积脑梗死发病后5d内可能是阻断恶性脑水肿发生发展的最佳时机[31]，但目前缺乏系统的自然史研究为最佳预防干预时机和有效干预时间窗提供可靠依据。比如，脑梗死发生后数小时内脑水肿形成初期为细胞毒性水肿，此时面临的主要治疗抉择为是否进行再灌注治疗，然而静脉溶栓把大面积脑梗死作为禁忌排除[43]，机械取栓虽有希望降低脑水肿[44]，但因其受技术和设备限制以及有创性的特点，获益人群有限。因此，探明不同时点的适宜干预措施是未来研究的方向之一。

意识障碍和肺部感染是导致脑梗死预后不良的两个重要因素，常与伴发恶性脑水肿相关，其关系可能为脑组织缺血缺氧➝脑水肿（可发展为颅高压和脑疝）➝意识障碍➝肺部感染➝死亡或残疾。有研究报道约35%脑梗死患者在发病24h内发生意识障碍[45]，这可能是由于缺血损伤开始进展为血管源性水肿，导致脑水肿占位效应所致。68%大面积脑梗死患者在发病后48h内病情恶化，并在48~72h导致脑疝或死亡[9,16]。理论上，在此关键期针对水肿发生的炎性机制采用抗炎治疗（如糖皮质激素）可预防水肿产生，且在水肿发生时及时启用脱水剂可防止水肿进一步加重。肺部感染是脑梗死常见并发症，而大面积脑梗死患者因脑水肿导致意识障碍，肺部感染发生率更高，有研究报道高达92%恶性脑水肿患者在发病后5d需呼吸支持治疗[9]。因此，发病5d内积极预防脑水肿、意识障碍及肺部感染等并发症是必要的，未来研究需要为这些问题的临床诊治提供更可靠依据。

四、恶性脑水肿防治的适宜技术研究与实践

对脑水肿理论上有效的内科治疗措施，如渗透脱水疗法和糖皮质激素，对治疗脑水肿具有理论依据，且其治疗时间窗较宽、临床使用方便，但尚缺乏改善脑梗死患者预后的循证证据。甘露醇为临床最常用脱水剂，2007年发表的Cochrane系统评价仅纳入了一项1987年发表的甘露醇治疗脑梗死随机对照试验[46]，由于样本量小、随访期短，未研究对降低死亡或残疾的疗效，脱水剂治疗脑梗死的有效性、最佳启用时机、最适剂量和疗程仍不明确。因此，开展多中心实效性研究探索真实世界中脱水剂使用情况及疗效可能为此提供重要的参考证据[47]。2011年发表的Cochrane系统评价纳入了8项随机对照试验466例脑梗死患者，给予糖皮质激素治疗2~21d，总剂量等效于地塞米松117.5~480.0mg，结果提示激素尚未能显著改善患者随访期末存活率和功能结局，不良反应发生率无明显差异[48]。因目前激素治疗脑梗死患者疗效和不良反应的研究证据均不充分，该问题值得进一步研究。

五、结语

针对大面积脑梗死患者，早期识别和预测可能发生恶性脑水肿的高危个体、及时采取针对性干预措施预防其发生发展，比恶性脑水肿发生后的治疗更有临床价值，对降低脑卒中疾病负担意义重大。对大面积/重症梗死以及恶性脑水肿应进行规范化定义，制定规范化评估和诊治流程，并开展相关研究为规范化诊治大面积/重症脑梗死及预防恶性脑水肿提供证据。返回搜狐，